日前，以“化濕敗毒方”為研究對象的中藥復方治療新冠病毒感染研究成果在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表，為說(shuō)明白、講清楚中藥復方作用機理提供研究范式——

在中國中醫科學(xué)院中藥資源中心實(shí)驗室，一臺質(zhì)譜儀正在高速運行，它猶如科學(xué)家的“慧眼”，將厚樸、大黃、甘草、黃芪等中藥中的活性成分析出，剖開(kāi)現象看到本質(zhì)，解碼復雜的中藥世界。

由這些中藥組成的復方——化濕敗毒方，作為“三藥三方”之一，在抗擊新冠疫情中發(fā)揮了重要作用，被稱(chēng)為“大疫良方”。

針對這一中藥復方的研究成果《源于化濕敗毒方治療新型冠狀病毒感染的抗病毒和抗炎活性成分研究》日前在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表，成為該刊刊出的首個(gè)中藥復方治療新冠研究成果。

中藥復方的作用機理曾經(jīng)被《自然》（Nature）雜志稱(chēng)為“籠罩在知其然不知其所以然的神秘面紗下”。該成果的發(fā)表，是揭開(kāi)這層“神秘面紗”的重要突破，其研究方法得到世界認可。

中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院微生物研究所研究員高福坦言，中藥復方作用機制復雜，用現代科學(xué)方法研究闡釋中藥療效，是中醫藥傳承創(chuàng )新發(fā)展的重要課題。

解碼微觀(guān)世界：探尋中藥復方的奧秘

一般而言，一味中藥組成的方劑被稱(chēng)為單方，多味中藥組成的方劑被稱(chēng)為中藥復方。長(cháng)期以來(lái)，中藥復方的作用機理是什么，如何用科學(xué)方法說(shuō)明白、講清楚中藥復方的療效，是中醫藥界研究的難點(diǎn)。

“研究是從宏觀(guān)藥效到微觀(guān)機理逐步深入的?！毖芯繄F隊成員、文章第一作者、中國中醫科學(xué)院中藥研究所研究員許海玉概括了這項研究的“基本路線(xiàn)”。

早在2014年，由中國中醫科學(xué)院研究員楊洪軍和許海玉提出的整合藥理學(xué)的概念，促進(jìn)了系統生物學(xué)、大數據等前沿技術(shù)與中藥方劑藥效機制研究深入融合，為探尋中藥復方的奧秘提供了新策略。

借助現代科學(xué)探尋中藥復方的奧秘，一直是中醫藥人不斷尋求突破的重要方向。

更重要的是，在臨床實(shí)踐中，化濕敗毒方的療效經(jīng)受了檢驗。

此前，作為首批國家援鄂抗疫中醫醫療隊研制的抗疫方劑，化濕敗毒方已經(jīng)分別在湖北省武漢市東西湖方艙醫院和武漢市金銀潭醫院開(kāi)展了大樣本臨床隨機對照試驗等多項臨床試驗研究。

臨床結果顯示，該中藥復方能顯著(zhù)降低疾病轉重率，顯著(zhù)縮短核酸轉陰時(shí)間，改善發(fā)熱、咳嗽、乏力、胸悶等癥狀，臨床療效確切且安全性良好。

確切的臨床療效給了科研人員信心，他們迫切地想弄明白：為什么化濕敗毒方能有這樣的療效？隨后，針對這一中藥復方活性成分及作用靶點(diǎn)等微觀(guān)機理的研究被提上日程。

2021年3月6日，習近平總書(shū)記在當面聽(tīng)取中國中醫科學(xué)院院長(cháng)黃璐琦匯報時(shí)指出，要科學(xué)總結和評估中西藥在治療新冠肺炎方面的效果，用科學(xué)的方法說(shuō)明中藥在治療新冠肺炎中的療效。隨后，中國中醫科學(xué)院立即組建了抗疫基礎研究攻關(guān)組。由中國中醫科學(xué)院中藥研究所聯(lián)合中國科學(xué)院微生物研究所、中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)實(shí)驗動(dòng)物研究所、清華大學(xué)自動(dòng)化系，設立抗擊疫情專(zhuān)項，給予固定經(jīng)費支持，開(kāi)展長(cháng)期合作和協(xié)同攻關(guān)。

人員組建起來(lái)后，研究工具也必不可少。中國中醫科學(xué)院中藥資源中心研究員康利平介紹了藥物分析的重要工具——超高液相串聯(lián)四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜儀。這是一款高靈敏度、高通量的現代分析儀器。

“它可以通過(guò)提供質(zhì)譜和色譜信息，幫助我們全面獲取化濕敗毒方成分組成和化合物的結構?！笨道秸f(shuō)，另外，在中醫藥百科全書(shū)數據庫（中國中醫科學(xué)院上線(xiàn)的一個(gè)中藥資源數據庫）的基礎上，團隊進(jìn)一步建立了化濕敗毒方的成分信息虛擬數據庫，研究人員可以通過(guò)軟件對質(zhì)譜信息數據與成分信息虛擬數據庫進(jìn)行匹配，并對結果進(jìn)行一一人工校對，從而完成了化濕敗毒方的成分以及體內潛在藥效成分的鑒定。

中國科學(xué)院微生物研究所研究人員施一介紹了病毒研究領(lǐng)域的重要工具——可復制型新冠假病毒細胞感染模型以及新冠病毒主蛋白酶和RNA聚合酶體外活性檢測技術(shù)。他說(shuō)，依靠這個(gè)模型和檢測技術(shù)，可以確定有效的中藥活性成分以及抗病毒靶點(diǎn)，從而幫助分析中藥復方的作用路徑。

研究初期，團隊也面臨著(zhù)不少問(wèn)題。施一表示，當時(shí)，生物安全防護三級實(shí)驗室（P3實(shí)驗室）資源相對短缺，這給科研工作開(kāi)展帶來(lái)了很大限制。

“為此，我們分別利用可復制型新冠假病毒感染細胞系和布尼亞病毒感染巨噬細胞這兩種在生物安全水平二級實(shí)驗室中可以操作的安全便捷的方法，對30個(gè)原型成分進(jìn)行了抗病毒和抗炎活性成分的初篩研究。之后，在P3實(shí)驗室中，對初篩獲得的有效化合物完成新冠病毒感染以及所致炎癥反應的效果驗證。這樣就解決了P3實(shí)驗室資源不足的問(wèn)題，完善可行的研究方案為研究的順利開(kāi)展奠定了基礎?！笔┮徽f(shuō)。

形成研究范式：說(shuō)明白、講清楚中藥復方的作用機理

新冠病毒進(jìn)入人體后，會(huì )在人體的不同部位產(chǎn)生炎癥，譬如人們常說(shuō)的“水泥封鼻”“刀片嗓”等?；瘽駭《痉街?，活性成分是什么？是什么成分在抗病毒方面起作用？又是什么成分在抗炎方面起作用？這正是貫穿此項研究的主線(xiàn)。

許海玉介紹，中藥復方是在中醫藥理論指導下，辨證審因確定治法后，配伍組合成的一組藥物。中藥復方的特點(diǎn)是多成分、多靶點(diǎn)、多效應?！耙虼?，要說(shuō)明白、講清楚中藥復方的作用機理，首先要明確中藥復方中的活性成分?！痹S海玉說(shuō)。

2021年，許海玉等在《藥學(xué)學(xué)報》英文刊發(fā)表了中藥整合藥理學(xué)的綜述論文，正式提出了“三三五”研究范式（三類(lèi)活性成分、三條作用途徑、五個(gè)研究步驟），這一研究范式也被應用在此次研究中。三類(lèi)活性成分是指復方中的可吸收原型成分、代謝產(chǎn)物和未吸收成分；這三類(lèi)活性成分在人體內又有三條作用途徑，一是直接進(jìn)入體內，與病毒靶點(diǎn)結合的直接作用；二是通過(guò)腸道菌群的間接作用；三是通過(guò)藥物代謝酶/轉運體的輔助作用。

研究分為五個(gè)步驟：第一步是化學(xué)成分分析，也就是確定方藥的成分，這說(shuō)明白、講清楚了化濕敗毒方本身的物質(zhì)基礎；第二步是復方在體內的起效過(guò)程，也就是哪些物質(zhì)被吸收在人體內，又轉化為怎樣的代謝產(chǎn)物；第三步是分析化濕敗毒方的作用途徑，要說(shuō)明白、講清楚哪些成分發(fā)揮了抗病毒、抗炎的作用；第四步是說(shuō)明白、講清楚活性成分作用的靶點(diǎn)、結合位點(diǎn)及結合模式；第五步是深入實(shí)驗驗證。

“‘三三五’研究范式從整體性、動(dòng)態(tài)性、關(guān)聯(lián)性系統認識中藥方劑的藥效物質(zhì)及分子機制，為日后中藥復方研究提供了參考范式?！痹S海玉說(shuō)。

康利平說(shuō)，團隊在化濕敗毒方中鑒定了343個(gè)化學(xué)成分，在化濕敗毒方的入血成分中鑒定了60個(gè)原型成分和66個(gè)代謝產(chǎn)物。

最終，團隊明確了化濕敗毒方“7種成分、5個(gè)靶點(diǎn)、2條途徑”的作用機制。許海玉介紹，這7種成分分別為厚樸酚、西北甘草異黃酮、甘草異黃酮A、大黃素、刺甘草查爾酮、槲皮素、甘草查爾酮B，這些成分分別來(lái)自于黃芪、麻黃、葶藶子、大黃、厚樸、甘草等藥材。

這7種成分作用于5個(gè)靶點(diǎn)，同時(shí)發(fā)揮抗新冠病毒及其所致炎癥的雙重作用。其中，6種成分發(fā)揮抗病毒作用，主要作用在病毒復制蛋白靶點(diǎn)SARS-CoV-2 Mpro、RdRp；5種抗炎成分的作用靶點(diǎn)為PDE4及炎性細胞死亡通路，其中4種成分具有抗新冠病毒和抗炎的雙重作用。

許海玉表示，與西藥相比，中藥復方“多成分、多靶點(diǎn)、多途徑”整體調節作用特點(diǎn)，使其在治療中可以“團隊協(xié)同作戰”，就像一個(gè)“軍團”，發(fā)揮多種作用，全面改善患者癥狀。

此次研究圍繞抗病毒、抗炎兩個(gè)關(guān)鍵藥效途徑，利用現代分析技術(shù)基本講清楚了化濕敗毒方的物質(zhì)基礎及體內潛在藥效物質(zhì)基礎，利用大數據和生物網(wǎng)絡(luò )明確了直接抗病毒和抗炎作用是該方劑的主要效應路徑，通過(guò)高通量藥物篩選技術(shù)明確了抗病毒和抗炎的活性物質(zhì)，通過(guò)靶點(diǎn)發(fā)現及結構生物學(xué)明確了活性成分作用的靶點(diǎn)、結合位點(diǎn)及結合模式，為說(shuō)明白、講清楚中藥復方作用機理提供研究范式。

“這項研究蘊藏著(zhù)很多零到一的科學(xué)突破?，F代科學(xué)給我們提供了新思路，當代技術(shù)給我們提供了先進(jìn)工具，我們以中藥‘方’‘湯’為研究對象，解析有效成分，用科學(xué)闡述中藥作用機理，以臨床療效為目標，因此不斷有新突破?！备吒Ｕf(shuō)。

突破學(xué)科邊界：為開(kāi)展中醫藥復方研究提供新思路

從中醫藥學(xué)、化學(xué)、微生物學(xué)、結構生物學(xué)再到計算科學(xué)，這個(gè)研究團隊的學(xué)科背景可謂“海納百川”。

由于團隊內有很多不同學(xué)科背景知識下成長(cháng)起來(lái)的研究人員，思維模式?jīng)_突的產(chǎn)生很難避免。

比如，中藥復方的作用機制與現代藥物的作用機制不完全一樣，因此面臨的研究問(wèn)題也更加復雜。但他們的困惑逐漸在團隊協(xié)作、學(xué)科融合交叉的過(guò)程中得到了答案。

“以化濕敗毒方舉例，相對于成分單一的化學(xué)藥，化濕敗毒方針對同一個(gè)病毒靶點(diǎn)有不同的活性成分在起作用，這是‘疊加’作用；而一個(gè)活性成分也可能作用于不同的靶點(diǎn)， 比如既能抗病毒也能抗炎，這是‘多面手’的作用。這與西藥線(xiàn)性的模式是不太相同的?！痹S海玉說(shuō)。

那么，學(xué)科交叉如何少走彎路呢？

楊洪軍認為，在多學(xué)科交叉合作中，中醫藥人要以開(kāi)放的態(tài)度，將現代科學(xué)研究成果積極納入自己的“認識論”里。利用現代科學(xué)開(kāi)展中藥復方作用研究時(shí)，就會(huì )突破我們原有的科學(xué)認識和學(xué)科邊界，例如甘草中的多個(gè)成分既能抗病毒，又能抗炎，我們如何重新認識甘草的原有功效？如何積極吸納現代科研成果為中醫藥所用？這都需要中醫藥人主動(dòng)思考探索。

中醫藥發(fā)展面臨的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題是什么？

楊洪軍說(shuō)：“我們的研究思路一直很明確，跨學(xué)科是一種方法，現代科學(xué)技術(shù)是一種工具，我們要用這種形式推動(dòng)中醫藥本身發(fā)展，為服務(wù)人民生命健康作出更大貢獻，這是我們研究的核心?！?/span>

他認為，在中醫藥的發(fā)展過(guò)程中，當原有的很多思路不能有效地解決新的問(wèn)題，就要求中醫藥科研人員大膽創(chuàng )新，為中醫藥復方的研究提供新思路、新范式。

“當然，一篇文章不能夠解決所有問(wèn)題，中醫藥的復雜作用機制解析是長(cháng)期的?！睏詈檐姳硎?，未來(lái)，加強學(xué)科之間的整合研究，聚焦中醫藥發(fā)展面臨的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，以代表性中藥復方為案例，從整體與局部、宏觀(guān)與微觀(guān)、體內與體外、藥代與藥效等多維度，將優(yōu)化多學(xué)科交叉的中藥復方藥理整合研究新范式作為主要攻關(guān)方向。

高福表示，這項研究的突破，完全是學(xué)科交叉、思想碰撞出火花的結果。當前，科學(xué)研究已經(jīng)進(jìn)入到大合作、大團隊模式，研究范式必須革新，今后人工智能和機器學(xué)習的介入，必將進(jìn)一步推動(dòng)學(xué)科交叉融合，給我們的大腦裝上新的“回路”，一些預想不到的驚喜會(huì )層出不窮。

加速走向世界：用科學(xué)語(yǔ)言讓世界看到中醫藥療效

《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）于1914年創(chuàng )立，是與《自然》（Nature）、《科學(xué)》（Science）、《細胞》（Cell）齊名的世界上被引用最多的綜合性、跨學(xué)科出版物之一。

早在2008年，中國科學(xué)院院士陳竺團隊在《美國科學(xué)院院刊》上發(fā)表論文，用分子生物學(xué)闡釋了中藥復方黃黛片治療白血病的多成分多靶點(diǎn)作用機理以及中藥方劑“君臣佐使”的配伍原則。該項研究將中藥復方的作用機理帶到了國際舞臺。

近年來(lái)，現代醫學(xué)也逐漸認識到聯(lián)合治療方法的益處，比如現代醫學(xué)提出的“雞尾酒療法”。而中醫通過(guò)近10萬(wàn)種復方倡導聯(lián)合療法已有數千年的歷史，這讓國際社會(huì )對揭開(kāi)中藥復方的神秘“面紗”更加迫切。此次研究成果的發(fā)表，為中藥復方研究加入了新的注解。

“在這樣的國際頂級期刊上首次發(fā)表中藥復方治療新冠研究成果，加速了中醫藥走向世界的步伐?！痹S海玉說(shuō)。

新冠疫情以來(lái)，很多人的朋友圈都被西方國家的“神藥”—— 美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）刷屏。

中國科學(xué)院微生物研究所研究員齊建勛介紹，目前在世界范圍內，新冠藥物的研發(fā)主要圍繞抗病毒、抗炎兩條途徑開(kāi)展。Paxlovid由奈瑪特韋和利托那韋2種成分組成，它是由奈瑪特韋直接作用于一個(gè)病毒靶點(diǎn)以達到治療效果。

新冠病毒具有高突變率的特點(diǎn)，因此作用于多個(gè)靶點(diǎn)的多成分組合藥物治療是抗新冠病毒藥物研發(fā)的關(guān)注方向?；瘽駭《痉降难芯拷Y果，講清楚了其不同于現代藥物的單一作用機制，為抗新冠病毒多成分組合藥物提供了前期基礎。

齊建勛表示，以“三藥三方”為代表的中藥復方藥物在新冠疫情發(fā)揮了重要作用，中醫藥深度參與疫情防控的全過(guò)程，為世界貢獻了中國方案。要讓世界認識中醫藥療效，就要用科學(xué)的語(yǔ)言、循證醫學(xué)的證據說(shuō)明白中醫藥的特色優(yōu)勢，從而加速中醫藥走向國際，這也正是該項研究的目的之一。

“我們相信，中醫藥與現代科學(xué)的溝通絕不會(huì )止步于此，籠罩在中醫藥上的神秘面紗將逐漸被科研人員揭開(kāi)，向世界展示中國傳統醫學(xué)寶庫的博大精深，更好地為人民群眾服務(wù)?！备吒Ｕf(shuō)。

記者手記

化濕敗毒方研究為說(shuō)明白中醫藥療效破題

中醫藥療效顯著(zhù)，卻很難為國際醫學(xué)界認可。因此，要推動(dòng)中醫藥走向世界，就必須在國際醫學(xué)權威平臺上把中醫藥療效說(shuō)明白、講清楚。

作為抗擊新冠的重要方劑之一，化濕敗毒方研究所貫徹的思路、形成的范式、得到的結論能夠為說(shuō)明白、講清楚中醫藥療效打開(kāi)新的思路，成為世界醫學(xué)界進(jìn)一步認識中藥復方療效的鑰匙。

運用現代科學(xué)技術(shù)是說(shuō)明白、講清楚中醫藥療效的“助推器”。工欲善其事，必先利其器，從質(zhì)譜儀到可復制型新冠假病毒細胞感染模型等，現代科學(xué)技術(shù)讓闡述中醫藥作用原理成為可能。研究中，科研人員堅持向科學(xué)要答案、要方法，建立“三三五”研究范式，為優(yōu)化方藥配伍提供依據，為日后的中藥復方研究提供了參考。

多學(xué)科團隊攻關(guān)是說(shuō)明白、講清楚中醫藥療效的“金手指”。生物醫學(xué)、復雜性科學(xué)、大數據和人工智能等現代科學(xué)技術(shù)，為中醫藥傳承創(chuàng )新發(fā)展提供了更好的研究支持。只有持續推進(jìn)、優(yōu)化多學(xué)科團隊攻關(guān)機制，在不斷合作、交叉、融合的過(guò)程中擦出思想的火花，才能突破中醫藥原有的研究邊界，形成新的研究思路。

當然，這一切的根基是需要遵循中醫藥自身的發(fā)展規律。在這一過(guò)程中，我們固然需要使用現代科學(xué)技術(shù)，但如果離開(kāi)中醫藥的主體地位，丟掉中醫藥原創(chuàng )思維，哪怕融合再多的高科技，也是徒具其表。我們既要遵循自身發(fā)展規律，更要借助現代科技手段，為說(shuō)明白、講清楚中醫藥療效提供更多的高質(zhì)量成果。